CSCB：新型富含星形胶质细胞的大脑类器官模型或将为自闭症治疗带来新突破

星形胶质细胞是大脑中数量最为丰富的胶质细胞，其功能对于支持神经元的正常运作至关重要。在人类大脑中，星形胶质细胞约占40%的比例。然而，目前的人类大脑实验模型难以准确模拟这一比例，严重限制了对星形胶质细胞功能及其相关疾病的深入研究。突触粘附分子Neuroligins不仅在星形胶质细胞的发育中起着关键作用，还参与维持突触功能的正常运转。然而，其在星形胶质细胞中的具体功能及其在星形胶质细胞相关人类大脑疾病中的作用机制仍未明确。

近日，美国罗格斯大学江鹏团队在Cell Regeneration发表了题为“Neuroligin-3 R451C Induces Gain-of-Function Gene Expression in Astroglia in an Astroglia-Enriched Brain Organoid Model”的研究型文章。研究团队成功构建了一种富含星形胶质细胞的大脑类器官模型，发现其非常适合用于突触功能改变相关疾病的研究。进一步地，通过对突触粘附分子Neuroligin-3 R451C突变，这一自闭症相关突变在其中的基因表达水平验证了模型的潜力，也为自闭症的治疗提供了重要的理论依据。

研究团队首先通过处理Bone morphogenetic protein 4（BMP4）构建了富含星形胶质细胞的大脑类器官模型，并分析了人类胚胎干细胞和人诱导多能干细胞诱导星形胶质细胞的效率。结果表明，在经过5周的大脑类器官培养后，星形胶质细胞的比例显著提高至15%~20%。通过对星形胶质细胞形态的分析以及神经元不同阶段标志物的表达分析，研究人员发现，在提升星形胶质细胞数量的同时，星形胶质细胞和神经元的成熟度也得到了促进。

富含星形胶质细胞的大脑类器官

随后，研究团队通过比较贴壁单层培养条件下BMP4诱导的星形胶质细胞与从富含星形胶质细胞的大脑类器官中纯化的星形胶质细胞的转录组，发现富含星形胶质细胞的大脑类器官显著促进了星形胶质细胞中与突触功能相关的基因表达。特别是NRXN-NLGN信号通路，不仅与突触功能密切相关，还参与调控星形胶质细胞的发育。

富含星形胶质细胞的大脑类器官中的星形胶质细胞转录组分析

为进一步扩展这一模型的应用，研究人员使用携带与自闭症相关的Neuroligin-3 R451C突变的人类胚胎干细胞。通过星形胶质细胞标志物染色，发现该突变显著增加了星形胶质细胞的数量，同时星形胶质细胞的分枝也明显增多。这一现象提示，Neuroligin-3 R451C突变可能导致星形胶质细胞功能的改变。

Neuroligin-3 R451C突变引起星形胶质细胞的改变

为了研究该突变对星形胶质细胞的影响，研究人员分离了野生型和Neuroligin-3 R451C突变的星形胶质细胞，并采用转录组测序技术进行分析。结果显示，该突变显著提高了与突触功能相关基因的表达水平。这表明Neuroligin-3 R451C突变在星形胶质细胞中可能是功能获得性突变，并显著增强了星形胶质细胞对突触活动的支持作用。这一发现与小鼠和人类神经元中的相关研究结果一致。

Neuroligin-3 R451C突变提高星形胶质细胞的突触相关基因表达水平

综上所述，这些结果表明，研究团队成功构建了富含星形胶质细胞的人类大脑类器官模型，该模型适用于研究神经元与星形胶质细胞之间的相互作用以及其对突触功能的影响。更为重要的是，这一模型为研究人类精神疾病中星形胶质细胞的病理性改变提供了新的平台，为深入探讨精神疾病的治疗策略提供了宝贵的研究手段与理论基础。

来源：Cell Regen 中国细胞生物学学会